Pesquisa permitiu um avanço significativo no tratamento do câncer
Cientistas do Brasil e da Alemanha deram um passo importante na busca de um composto que pode gerar um novo tratamento do câncer. A molécula criada pelos cientistas é um potente inibidor da proteína MPS1, envolvida no crescimento de tumores sólidos.
Os cientistas irão aprimorar a molécula e continuar com testes para saber como ela se comporta na inibição do crescimento de tumores sólidos em animais de laboratório e em células tumorais humanas. O estudo foi publicado hoje (16) no Journal of Medicinal Chemistry.
Os pesquisadores elegeram como alvo a MPS1 (Monopolar Spindle Kinase 1), uma proteína quinase relacionada a vários tipos de cânceres sólidos. As quinases são proteínas que regulam cascatas de reações químicas na célula, e, por isso, consideram-se alvos importantes para o desenvolvimento de medicamentos.
A MPS1 é uma quinase que desempenha um papel crítico no controle da divisão celular. A superexpressão desta proteína tem sido associada primordialmente a uma variedade de tumores sólidos, como os de mama, pâncreas, glioblastoma e neuroblastoma. O desenvolvimento de inibidores da MPS1 tem sido perseguido por cientistas visando o desenvolvimento de novas terapias oncológicas.
Cientistas testaram uma pequena molécula que se liga covalentemente à proteína da MPS1
“De maneira geral, os compostos se ligam a proteínas alvo de forma reversível, em equilíbrio dinâmico. A modificação que fizemos no composto faz com que ele se ligue de maneira definitiva. Isso traz vantagem para o desenvolvimento de um novo medicamento, pois há um prolongamento da ação inibitória na proteína”, explica Rafael Couñago, do Centro de Química Medicinal da Unicamp (CQMED), um dos autores do estudo.
Atualmente conhecemos apenas oito medicamentos inibidores de quinases que se ligam de forma covalente. Nessa pesquisa, explorou-se então uma característica pouco comum da MPS1: a presença de um resíduo do aminoácido cisteína em uma posição específica. Das mais de quinhentas proteínas quinases codificadas pelo genoma humano, apenas cinco têm tal característica.
“Isto é favorável em termos de seletividade e potência quando se desenvolve uma molécula inibidora com potencial terapêutico, pois reduz-se em muito a chance de a nossa molécula se ligar a outras quinases”, explica Ricardo Serafim, um dos autores do estudo. Antigo pos-doutorando do CQMED, Serafim atualmente é pesquisador da Universidade de Tübingen, na Alemanha, onde realizou estágio com apoio da FAPESP.
Para chegar à molécula inibidora covalente, os pesquisadores fizeram uma análise da estrutura tridimensional da MPS1, visando encontrar sítios promissores para o encaixe de moléculas. Em seguida, iniciaram a busca por moléculas inibidoras no Banco de Dados de Estrutura de Proteínas (PDB). Essa seleção inicial, juntamente com simulações computacionais, levou a um conjunto de três séries químicas promissoras.
Próximos passos do estudo
Após dessa etapa, Serafim sintetizou aproximadamente trinta moléculas para assim testá-las em ensaios enzimáticos e identificou uma classe de compostos com o mecanismo de inibição desejada para a MPS1. A ligação covalente foi depois confirmada por meio de espectrometria de massa e cristalografia de raio-X. “Testamos a molécula em ensaios celulares e vimos que a molécula tem eficácia para tratar células cancerígenas”, explica Serafim.
Agora que chegaram na molécula inibidora de MPS1, os autores pretendem então melhorar algumas de suas propriedades antes de iniciar os ensaios clínicos. “Tivemos sucesso na prova de conceito. Agora são necessários ajustes, principalmente em termos de reatividade, para que ela tenha ainda mais eficiência na inibição da proteína-alvo de tratamento do câncer”, finaliza Serafim.
